作者：翁建平
广东省精准医学应用学会会长
单位：中国科学医院内分泌代谢病研究所中医院（合肥）
人类对糖尿病疾病的认识呈现动态进化的过程。糖尿病是以血糖升高为基本特征，受内外环境多因素影响，其临床表现和病理生理改变呈多维度变化和高度异质性。在以个体化健康研究为特色的精准医学时代，对糖尿病定义与分型多维度解析的证据积累，有助于我们对糖尿病的认识及其个体化诊疗实现从不确定（uncertainty），向准确（accuracy），再到精准（precision）发展。因此，本文通过对糖尿病定义/诊断/分型的演变做一回顾，总结当前糖尿病诊疗的进展，并就精准医学时代糖尿病诊疗的困惑与未来方向提出看法。
人类对糖尿病疾病本质的认识，从由高血糖引起的高渗消耗症状体征群，到血糖水平升高本身，再到包括高血糖的糖尿病特定结局性病变；对于糖尿病的诊断，从高渗消耗表型组到与高风险视网膜病变发病率拐点相对应的高血糖切点（即时点血糖和长期血糖暴露）；对糖尿病的治疗，从减少或消除高渗到控制血糖接近正常值，再到降低高血糖特定长期并发症风险。对糖尿病疾病异质性的认识，是从普适性的血糖升高，到从胰岛素治疗的反应性以判断患者对胰岛素的敏感性，再到胰岛素绝对或相对缺乏，进而尝试以胰岛素绝对或相对缺乏、糖尿病特异性致病病因、起病特点、病理生理学特点、临床结局风险预测评估五联组合的表型组建议。所有这些都是从混沌，条分缕析到精准的过程。
一、对糖尿病疾病本质的认识，是动态进化的过程
随着实验室技术和临床实践的进步，人们对糖尿病疾病本质、诊断标准、分型、治疗策略和实施手段等的认识也不断深入。虽然以当前标准诊断的2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）累及病患绝对人数众多，但由于对疾病本质认识仍有显著不足，缺乏适当的生物标记物，因此尚无成熟的分期分层分类的标准。回首百年，年胰岛素的发现和纯化工作仍是糖尿病学术发展史中最重要的里程碑；年，全球学术界都隆重庆祝了胰岛素发现周年。可以说，年最早采用胰岛素治疗的糖尿病更符合我们当前定义的免疫介导的以胰岛功能衰竭和能量处置能力不足为主要矛盾的1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）；而如今定义的T2DM更符合以能量持续过载、胰岛持续超负荷载、全身或局部组织器官胰岛素抵抗、能量处置不及为主要矛盾的病理生理状态；与T1DM相比，两者差异大于相似之处。
归纳对糖尿病本质探索和认识的过程，我们认为其主要包括3个阶段。第一阶段的关键词是不确定（uncertainty），人们将疾病从懵懂混沌（chaos）中解析出来，进行症状描述到血糖定性判断，这属于对诊断和治疗高度不确定的定性描述阶段。第二阶段的重点是准确（accuracy），是对血糖定量方法的逐步求准，并明确特定血糖切点与特异性糖尿病结局之间的高度相关性，进而明确诊断、治疗和监测的价值和意义；糖尿病就是在这一阶段转变为数字化疾病，也能用“数字药械”进行干预。然而，血糖作为连续变量，而疾病只能是二元变量（是/否健康、是/否疾病），其诊断和治疗依据都来自人群，而非个体，在具体诊疗过程中高度强调个体化、高度依赖临床经验，这就意味着对整体病患人群需要分型、分类、分层、分期。第三阶段的内涵是精准（precision），即基于患者遗传背景和环境暴露（本底色），综合是否合并严重胰岛素缺乏/抵抗、是否明确病因（免疫、遗传、化学/药物等）、起病特点、对未来临床结局相对/绝对风险的预测评估等因素（染色调色）进行精准诊断和分型。可以说，今天全球糖尿病学术界，已经轻轻叩开一扇门，实践的一只脚仍停留在以血糖水平定量和定义糖尿病的第二阶段，科学的另一只脚则已跨入第三阶段的门槛；但由于只有少数启发性的研究，脚步尚未踏足在地面上。可喜的是，国内学术界从年上海市及全国流行病学调查开始，就紧紧把握学术动态，在第二阶段积累了大量临床和研究证据；中华医学会糖尿病学分会多次出版和更新了2型糖尿病防治指南和基层临床指南。中国医师协会内分泌代谢科医师分会在周智广教授的带领下，基于国际国内成熟的认识和经验，进一步整理了对糖尿病诊断和分型的全国专家共识和建议。
在全球范围内，有关糖尿病异质性的讨论自年Himsworth首次提出糖尿病分型［15］后就一直没有中断过。从糖尿病到糖尿病前期，从美国糖尿病协会到世界卫生组织，从流行病学到循证医学干预，都在为未来高像素解析糖尿病准备证据和养分。年新型冠状病毒肺炎疫情期间，美国国立卫生研究院和加拿大相应学术组织召开了针对糖尿病异质性及其精准医学研究的线上学术讨论。在此之前的若干年，美国内分泌协会和美国糖尿病协会也多次就糖尿病疾病分型、分层的思路和证据进行过专题研讨会。目前，在学术思路和临床证据积累角度看，欧洲方面走在美国前面；在基础研究方面，美国独步全球；中国在诸多方面仍处于培养本地卓越人才、追赶和累积本土证据的阶段。
二、对糖尿病诊断的认识，是动态进化的过程
疾病的诊断标准是临床医学的重要基石，准确、及时地诊断有助于临床医师实施恰当的治疗方案。最早糖尿病的诊断主要依靠血糖升高所带来的高渗消耗（多饮、多食、多尿、体重下降等）临床症状群。随着葡萄糖定量方法的建立和标准化，糖尿病的诊断标准开始以血糖作为指标，根据远期特征性结局主要是视网膜病变来确定诊断阈值，并广泛沿用至今。以血糖阈值和高血糖症状来诊断糖尿病在一定程度上是合理且顺应时代发展需求的。首先，血糖是一种易于获得的、广泛研究的、有用的生物标志物。早在治疗手段缺乏的年代，急性的明显升高的血糖既是一系列病理生理紊乱的结果，也是诸多病理生理异常（包括酸中毒、脱水等）的主要机制。随着胰岛素的使用以及其他治疗方法的发现，纠正高血糖，逐渐解除高血糖本身的急性风险，致死率大幅下降。在非急性血糖变化的状态下，慢性高血糖是遗传和环境这两种病因及随后的病理生理改变的共同直接后果，且与糖尿病特征性微血管并发症及β细胞功能恶化有直接关系，是体现糖尿病“前因”和“后果”之间的桥梁。
然而，高血糖并不能充分定义或完全等同于“糖尿病”，它仅仅反映病患当前存在“高血糖症”（hyperglycemia）。血糖是最基本的能量物质来源，血糖的高低幅度和持续时间只能部分反映即时糖代谢紊乱程度的轻重，并不能完全反映前因（病因）、治疗需求（当下）和预后（后果）。高血糖通常由于胰岛β细胞无法分泌足够的胰岛素以满足靶器官的需求，进而出现相应的症状而被识别出。在临床实践中，高血糖可能源于某个单基因的突变或从头合成功能丧失（例如新生儿糖尿病或单基因糖尿病等）；高血糖亦可继发于其他特殊情况，包括怀孕状态的病理生理状态改变、其他内分泌疾病以及药物等。部分糖代谢紊乱在停用药物或者原发性疾病缓解后亦可得到纠正。即便达到显性糖尿病的诊断标准，其随后的病理生理发展与“真正的糖尿病”亦有本质上的差异。O′Sullivan和Mahan等提出妊娠糖尿病，以后的HAPO研究都是