TUhjnbcbe - 2024/6/7 20:53:00
今天是第17个联合国糖尿病日，今年的主题是“了解风险，了解应对”。“了解风险”就是要精细分型，找到高血糖的病因源头；了解应对，就是要精准治疗，使“一胖伴五高”全面达标。 此前，人们往往认为，血糖高就是胰岛素分泌不足引发的。但近年来，随着医学证据的更新与新型降糖药物的问世，引发高血糖的原因被不断“揪出”，临床上2型糖尿病的亚型也在逐步细分。对待高血糖的成因绝不能稀里糊涂，要找准源头，才能实现精准治疗。在健康人的身体里，胰岛β细胞会按照所摄入葡萄糖的多与少，正常地分泌出足量胰岛素。如果胰岛素质量太差，降糖效果不佳；或者胰岛功能衰退，分泌不出足够的胰岛素，最后就会引发糖尿病。治疗2型糖尿病的前提是一定要进行亚型分类，不分型或分型没有分对，都会造成没有对因治疗，导致降糖、控糖效果差。判断高血糖的源头，有6个来源：胰岛素分泌不足、肠促胰素分泌不足、胰岛素抵抗、以上病因的同时出现、肾脏重吸收葡萄糖增加4倍、脂肪异位沉积。首要的问题是测定体内胰岛素的分泌水平，判断是哪一环节出了问题。然而，人体内胰岛素代谢快，测定起来较为困难且准确性较低。已经注射胰岛素的患者测定结果无法判定。而C肽是一种与胰岛素以1:1等分子量从胰岛里面分泌出来的物质，在体内停留时间较长。临床上，通常用C肽值代表胰岛素的分泌量。根据C肽水平的不同，结合患者的个体化特征，2型糖尿病成因主要可以分为以下6种亚型。胰岛素分泌不足型这一类型是大家较为熟知、比较传统的2型糖尿病亚型，即胰岛功能差导致胰岛素分泌量完全不够，进而无法降低血糖。多发生在糖尿病病程较长、年龄大、体型偏瘦的糖友身上，约占临床上2型糖尿病的25%。一般来说，空腹C肽水平低于1纳克/毫升，可诊断为此类型的2型糖尿病。对于这类糖友，由于胰岛功能已经严重受损，单纯用口服药降糖效果不会太好。因此，建议在医生指导下联合使用胰岛素。胰岛素抵抗型这类患者通常病程不长，伴有超重/肥胖、内脏脂肪多、脂肪肝或高血压等情况。其实，在测定空腹C肽水平时会发现，这类患者体内的胰岛素分泌总量非常高，空腹C肽水平高于2.5纳克/毫升。但是，胰岛的降血糖作用却很差，发挥不了应有的降糖作用，也就是出现了胰岛素抵抗。这种亚型的患者约占2型糖尿病总数的25%。这种情况下，要想办法大幅度减脂，才能使胰岛素的降血糖作用敏感起来。此外，在治疗时，需要用一些胰岛素增敏剂，来缓解胰岛素抵抗的情况，再配合强化生活方式的管理，这类患者就非常有希望能够逆转2型糖尿病。肠促胰素分泌不足肠促胰素是由肠道细胞分泌出的两种激素——葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌多肽（GIP）和胰高糖素样分泌多肽-1（GLP-1）。这两种激素都能起到保护胰岛功能、促进胰岛素分泌的作用。通常来说，如果肠促胰素分泌不足，那么餐后胰岛素的分泌就会出现明显障碍。一些糖友的胰岛功能在空腹时还算正常，但是由于餐时肠促胰素分泌明显减少，导致了餐时胰岛素分泌远远不够，就会造成明显的餐后血糖升高。空腹C肽水平在1.1～2.5纳克/毫升时，就属于肠促胰素不足型。这种类型约占到2型糖尿病的一半左右。针对这类患者，在降糖的同时需要补充肠促胰素，相关药物目前有两大类。一是DPP-4抑制剂，这是一种口服药，代表药物有西格列汀、沙格列汀、利格列汀；二是GLP-1受体激动剂，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽等，这些药物都是能明显补充肠促胰素的。混合型临床上可能会遇到同时具有上述3种亚型的患者，我们定义为混合型，以下为常见的2种混合方式。①2胰岛素分泌不足型（2A型）+胰岛素抵抗型（2C型）：这类患者空腹C肽≤1.0μg/L且同时符合胰岛素抵抗临床评估。②肠促胰素分泌不足型（2B型）+胰岛素抵抗型（2C型）：这类患者空腹C肽在1.1～2.5μg/L范围内且同时符合胰岛素抵抗型的临床评估。以上两种混合型患者的治疗仍以二甲双胍为主，采用胰岛素与GLP-1受体激动剂的复方制剂、TZD、SGLT2i等联合治疗通常有较好的效果，并且需要坚持改善生活方式，强化体重管理，控制好血压、血糖和血脂。早发型早发T2DM是指发病年龄＜40岁的T2DM，其中发病年龄＜19岁为青少年起病的早发T2DM，19～40岁为成年起病的早发T2DM。中国13年来增长了4倍。早发T2DM患者的临床结局往往更差，与晚发T2DM相比，早发T2DM脑卒中、心肌梗死的风险更高。年轻的T2DM患者糖尿病肾脏病（diabeteskidneydisease，DKD）、DR和糖尿病周围神经病变的风险高于T1DM，糖尿病诊断年龄每下降1岁，全因死亡风险增加4%，大血管病变风险增加3%，微血管病变风险增加5%。这种类型的糖尿病更具有侵袭性，其胰岛β细胞的衰竭更为迅速，治疗选择更加有限，对早发型（2E型）患者进行饮食和运动管理非常重要，美国食品药品监督管理局批准应用的药物包括二甲双胍、基础胰岛素、利拉鲁肽、艾塞那肽。研究发现，达格列净、西格列汀+二甲双胍和沙格列汀+二甲双胍显示出更好的疗效。严重肥胖型（2F型）BMI35kg/m2（亚裔人群BMI32.5kg/m2）。肥胖引起的体脂含量过高是IR和T2DM的重要原因，对于重度肥胖的糖尿病患者需要采取以减重为目的的各种治疗手段，包括但不限于药物、手术等。包括：①代谢手术：对BMI≥35kg/m2的T2DM患者的糖尿病缓解有效，减轻体重和糖尿病缓解的疗效似乎因手术类型而异。②降糖药物可以采用二甲双胍、GLP-1受体激动剂、SGLT2i、TZD和α-葡萄糖苷酶抑制剂等药物联合治疗，但一般不使用胰岛素。③替尔帕肽（Tirzepatide）：是基于天然GIP序列生成的多功能多肽，它能够同时与GIP和GLP-1受体结合。平均半衰期为5d，可以每周1次注射。④GIP可增强GLP-1在抑制食物摄取和增强能量消耗方面的作用，从而降低患者体重10%～20.2%，腰围降幅为3.8～10.9cm。与司美格鲁肽1mg相比，更多降低甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇水平，升高HDL-C水平。SURPASS1、2研究显示，与司美格鲁肽相比，5、10和15mg均可显著降低T2DM患者的HOMA-IR，改善IR及减重21%。此外，由GIP、GLP-1和胰高糖素组成的“三重受体激动剂”Retatrutide12mg治疗组实现体重减轻≥5%、≥10%和≥15%的比例高达%、93%和83%，平均减重可达24.2%。总之，无论是新糖友还是老糖友，医院去测定空腹C肽，看看是哪一环节出了问题。这样有助大家了解自己高血糖的原因，同时也可以在医生的指导下及时调整精准治疗方案，尽早获益。邹大进（医院内分泌科主任医师）