TUhjnbcbe - 2024/6/22 1:50:00
男性，48岁，疑似2型糖尿病。体检结果如下：血清葡萄糖15.03mmol/L；血清尿素7.06mmol/L；血清肌酐67umol/L;血清尿酸umol/L；糖化血红蛋白8.8%；尿糖（-）；尿蛋白（-）；尿白细胞酯酶/红细胞（-）；尿液镜检无异常。以上是笔者一位朋友近日临检工作中遇到的一份案例。笔者去年的工作中也遇到过类似的问题。如何看待这个问题，笔者近日也咨询过一些生化领域的老师，发现大家对此的第一印象认知差距很大。一部分老师认为尿糖检测结果的质量问题，不应该存在这种情况；另一部分老师认为在很多时候血糖与尿糖之间没有必然的关系，尤其在2型糖尿病患者身上，血糖甚至接近20mmol/L都可能出现尿糖阴性。通过查询相关资料，笔者今日试着来剖析一下这个问题，还请各位同行指正。以下内容均基于质控在控且检验步骤规范及时的状态下分析。首先，我们要确定这种情况有没有可能出现？通过搜索“2型糖尿病患者血糖与尿糖的相关性分析”，我们能发现已发表了大量的文章，我们医院，尤其医院老师发表的文章，不难发现血清葡萄糖15mmol/L的情况下，尿糖仍然为阴性的情况确实存在，不过是患者的肾糖域升高了而已。我们知道，肾糖域是尿中刚好出现葡萄糖的最低血糖浓度。那么核心问题：2型糖尿病患者肾糖域为什么会升高？有哪些机制？上图是正常生理状态下，肾脏对葡萄糖重吸收的过程图。葡萄糖是人体活动所需的最基本物质，其过高与过低又会损害我们的机体，所以人体才会进化出这样一套分泌与吸收系统。当血糖过高，可以从尿中排除；当血糖过低，我们又加强重吸收，以维持一个稳定健康的血糖水平状态。从图中，我们不难分析出，尿液中要出现葡萄糖与肾小球的滤过率和肾小管对葡萄糖的重吸收密切相关。2型糖尿病患者高血糖水平与肾小球滤过率（GFR）密切相关。在糖尿病肾病（CN）发生之前，高血糖可通过抑制管-球反馈，促发血管扩张物质前列腺素、心房钠尿肽的释放及一氧化氮（NO）分泌增加，肾小球入球小动脉扩张，肾小球内压力升高，导致肾小球滤过增加，使得肾糖域降低，并随着高血糖的存在而持续存在。在健康人体中，这个机制的反应非常迅速，利于人体调节血糖的浓度。随着2型糖尿病病程的发展，长期高血糖又可导致肾小球血管胞膜细胞产生较多胶原，内皮细胞及系膜增生，使得肾小球硬化滤过降低，导致肾糖域增高。过多的胶原、内皮细胞及系膜增生也是发生糖尿病肾病的重要现象。肾小球滤过率与肾糖域呈负相关。通常在糖尿病肾病2期肾小球基膜即开始增厚，至糖尿病肾病5期时，其肾小球滤过率可低于健康人的1/10。这里有个问题，如果GFR随着病程降低，肾糖域逐渐增高，那么应该相应的影响尿素、肌酐、尿酸和尿蛋白的排出量；而实际上，我们发现通常只有到了糖尿病肾病5期后，血清中尿素、肌酐才会升高。并且尿蛋白的排除也与肾糖域的变化没有同步性，通常糖尿病肾病4期才常见蛋白尿，至糖尿病肾病5期后又可随尿糖一起降低，甚至转阴。这里我们可以去参考糖尿病肾病分期依据及其临床表现与指征特点。另外一个影响因素就是近曲小管的SGLT2蛋白，其涉及90%的尿葡萄糖重吸收量。SGLT-2作为葡萄糖重吸收过程的主要参与者和执行者，借由钠-钾-ATP泵所提供的能量，通过主动转运实现将肾小管腔内的葡萄糖转运进入上皮细胞。在肾小管上皮细胞中，葡萄糖顺浓度梯度到达基底膜，再通过葡萄糖转运蛋白易化扩散进入血液中，完成葡萄糖重吸收过程。而2型糖尿病患者对葡萄糖的代谢与利用障碍，使得血中葡萄糖含量极高，机体细胞却无法有效的利用，导致其处于饥饿状态，从而加强肾小管对血糖的重吸收。其已知的机制之一，就是增加SGLT2蛋白的分泌。关于SGLT2对肾糖域的影响的一些研究表明，其可使得肾糖域增加到12mmol/L。也正因此，才开发出如达格列净这类高效抑制SGLT2蛋白的药物，从而减少肾小管对葡萄糖的重吸收，加强血中葡萄糖从尿中的流失，以降低血糖，用于对糖尿病患者的治疗。以上是笔者已知的比较严谨且显著的影响肾糖域的两种机制。但是，尿液在通过肾小管之后，一般会在膀胱停留，实际上这里也会影响尿中葡萄糖的含量。2型糖尿病合并无症状菌尿（ASB）患者比例极高，笔者了解到的最低的研究数据也能近30%。这里的无症状菌尿指的是尿液中单一细菌量10万个/ml。ASB患者最常见的感染菌为大肠杆菌，主要定植在膀胱，并黏附于其上皮细胞之上。在环境适宜的情况下，大肠杆菌可于20分钟内增殖1倍，同时该菌在多种碳源存在的情况下，会优先利用葡萄糖。我们没有各种细菌对葡萄糖利用效率的研究，我们也知道细菌的繁殖与活动同时受到多种营养物质的影响。不过，搜索“尿液放置时间对尿糖的影响”，笔者找到了一些研究数据提示，尿液放置达2小时，可使得尿糖结果降低5%；若继续放置，其尿糖降低速度逐渐增高。而这个结果是基于尿液常规样本的采样（未消毒）方式与室温状态下放置的结果。我们有理由相信膀胱中的各种营养物质要较排除体外的尿液更丰富，且膀胱内温度更适宜这类细菌的繁殖；因此，有理由认为细菌在膀胱内对葡萄糖的利用率要高得多。同时，也会受到尿液在膀胱中的停留时间的影响。当然，具体影响有多大，目前没有确切的研究数据。另外，笔者的工作经历中发现，不同尿液干化学仪器及对应试纸，在尿糖的测定方面差异很明显。对于部分优利特尿液干化学分析仪与美乔干化学分析仪而言，其尿糖结果远低于其它仪器的结果。这会对实验结果造成系统性误差，引起肾糖域结果偏高。所以，这里笔者也提醒各位基层的同行，多咨询如上两个厂家的技术员。除此之外，患者样本的采集状态也会导致血糖与尿糖的矛盾。受检者如果血糖控制良好，于正常状态下采集尿液，而于饮食后采集血液，是不是也会出现血糖高而尿糖阴性的结果？综上所述：笔者认为通过血糖推导尿糖结果并不严谨，甚至缺乏意义，尤其对于2型长期糖尿病患者，太多因素并能叠加导致肾糖域增高；而通过多次准确的血糖与尿糖结果的比对，并结合患者状态，对于发现CN、ASB等还是有意义的。参考文献：1.FarberSJ,BergerEY,EaerleDP.Clin.Invest.;30:–29.2.陈燕梅等.达格列净的临床研究进展[J].重庆医学.,12(34):-16.3.CarolPollockr.肾脏的血糖调控功能[J].中华医学会第十一次全国内分泌学学术会议论文汇编.S34:67-68.…………