中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志
作者：虞睿琪，付俊玲，肖新华
作者单位：医院
肖新华，主任医师、教授、博士生导师。工作于医院内分泌科。医院学会糖尿病学专业委员会主任委员，中华医学会糖尿病学分会常委兼营养学组组长，中国老年保健协会糖尿病专业委员会主任委员，中国糖尿病防治康复促进会（中国糖防会）副会长，中华中医药学会糖尿病分会常委，美国糖尿病学会专业委员会会员，同时任国家科技奖评审专家，国家自然基金评审专家，中华医学科技奖评审专家。DiabetesMetabolismResearchandreview.er、ChineseMedicalJournal及《中华糖尿病杂志》《内科急危重杂志》和《国际糖尿病》等杂志编委。参与多部学术专著的编写，以第一或通讯作者发表论文及综述余篇，其中Sci文章70余篇。
目前国际通用的糖尿病诊断和分类标准仍然参照年的WHO标准［1］。特殊类型糖尿病是指除1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）和妊娠期糖尿病以外所有的病因引起的糖尿病，目前特殊类型糖尿病分为8类，包括胰岛B细胞功能遗传性缺陷、胰岛素作用遗传性缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化学品、感染、免疫介导糖尿病及糖尿病相关的遗传性综合征［2］。因特殊类型糖尿病准确诊断后治疗方案及预后截然不同，故其有效的临床识别尤其重要。
1 基因突变引起的B细胞发育或功能的遗传缺陷
对于青少年发病的成年糖尿病（MODY）、线粒体型糖尿病、新生儿糖尿病（NDM）、脂肪萎缩性糖尿病等单基因糖尿病，基因检测是其确诊方法。临床上早期识别单基因糖尿病并完善基因检测对治疗方案的选择意义重大。
1.1 MODY MODY患病率约占所有糖尿病的1%~5%，但由于其起病隐匿，在临床上常被误诊为T1DM与T2DM［3］，进而接受不必要的胰岛素治疗，而且治疗效果不佳。因此MODY的准确识别和有效筛查，是目前精准医疗的典型范例。发病机制：单基因突变导致B细胞功能缺陷的特殊类型糖尿病，目前总共有14个基因突变，其中主要为MODY1-MODY6。临床识别：为常染色体显性遗传，有家族遗传史，25岁前起病。特征为病情进展缓慢，存在B细胞功能缺陷，有一定的胰岛素分泌能力，无自身免疫或胰岛素抵抗的相关证据［4］。
1.1.1 肝细胞核因子-4α（HNF4α）基因突变糖尿病（MODY1） 发病机制：HNF4α基因突变，HNF4α主要表达于肝脏、胰腺和肾脏，可调控B细胞发育、胰岛素分泌及糖脂代谢。HNF4α基因突变影响细胞内葡萄糖的转运与糖化［4］。临床识别：多数MODY1的患者没有肥胖，胰岛素敏感性不受损，可出现周围神经、肾脏及视网膜病变，与由HNF1α突变所致MODY3不同的是，该患者一般肾糖阈正常、少见尿糖阳性。部分HNF4α携带者胎儿期胰岛素分泌增加。突变携带者出生体重平均增加g［5］。有研究显示此类患者HDL-C、脂蛋白（apoAⅡ、apoCⅢ和apoB）水平偏低，可用于该疾病的筛查［4］。治疗上可采用口服磺脲类药物控制血糖。
1.1.2 葡萄糖激酶基因突变糖尿病（MODY2） 发病机制：葡萄糖激酶（GCK）基因突变。GCK突变使胰岛B细胞葡萄糖磷酸化减少、葡萄糖敏感性降低；肝糖原合成减少、肝糖输出增加导致空腹血糖的升高［6］。临床识别：MODY2患者仅有轻度的空腹高血糖。临床症状不明显，一般在体检时发现，除妊娠等特殊时期外，可通过运动或饮食可控制血糖。MODY2患者的微血管并发症风险低，且高血压、冠心病等发生率也较低。MODY2患者出生体重低。
1.1.3 肝细胞核因子-1α基因突变糖尿病（MODY3） 发病机制：肝细胞核因子-1α（HNF-1α）基因突变，HNF1α是成熟B细胞中INS和钠离子依赖性葡萄糖转运子2（GLUT2）的关键转录因子。HNF1α突变可导致胰腺B细胞发育不良、成年早发糖尿病、进行性B细胞功能下降［7］。临床识别：血糖不高时即出现尿糖阳性是MODY3的早期表现。患者有糖尿病家族史，非胰岛素依赖，易发生微血管并发症如视网膜病变、肾病、周围神经病变等。临床MODY3患者服用磺脲类药物控制血糖疗效显著。
1.1.4 胰岛素启动子因子1基因突变糖尿病（MODY4） 发病机制：调控胰岛素分泌的胰同源区转录因子1（insulinpromoterfactor1，IPF-1）突变，IPF-1是作用于胰腺B细胞发育、分化、凋亡和INS、GLUT2、GCK等基因表达的转录因子［8］。临床识别：患者肥胖、糖尿病症状较轻，血糖升高同时合并腹痛、腹泻等胰腺外分泌功能障碍症状。多数患者可采用饮食调节或口服降糖药控制血糖［8］。
1.1.5 肝细胞核因子-1β（HNF1β）基因突变糖尿病（MODY5） 发病机制：HNF1β基因突变，使胰岛素分泌减损。HNF1β主要在胚胎发育的早期阶段表达于胰腺、肾脏、肝脏和生殖道，因此，HNF1β基因突变的个体可能出现上述器官的发育异常［9］。临床识别：患者有糖尿病家族史，出生体重较低，早发糖尿病且肾脏、肝脏、胰脏等器官异常。少数患者可以通过饮食治疗控制，多数患者需胰岛素治疗［9］。
1.1.6 神经源性分化因子1（NEUROD1）基因突变糖尿病（MODY6） 发病机制：NEUROD1突变造成胰岛细胞分化障碍，导致B细胞功能缺陷、胰岛素分泌不足。NEUROD1是胰腺发育和胰岛素（INS）表达的调节基因，该基因突变可导致胰岛细胞分化障碍，B细胞功能缺陷及胰岛素分泌不足［3］。临床识别：患者可在儿童期或成年期起病，血清胰岛素水平低，部分患者肥胖，可导致永久性新生儿糖尿病、小脑发育不全、视力、听力或认知障碍［3］。多数患者需依赖胰岛素治疗［10］。
1.2 线粒体基因突变糖尿病 发病机制：胰岛B细胞线粒体功能损害导致胰岛素分泌不足。临床识别：出现以下一种或多种情况可怀疑线粒体基因突变糖尿病：（1）有母系遗传糖尿病家族史。（2）40岁以下起病、非肥胖的糖尿病患者。（3）糖尿病伴神经性耳聋。（4）糖尿病伴有中枢神经系统、心肌病、骨骼肌表现、视网膜色素变性、眼外肌麻痹或乳酸性酸中*的表现。该类患者不宜食用双胍类降糖药，是否可用磺脲类目前没有结论，因此确诊后应及早进行胰岛素治疗。临床应避免使用影响线粒体功能的药物及耳*性药物［11］。
1.3 新生儿糖尿病（neonataldiabetesmellitus，NDM） NDM是指出生后6个月以内发生的糖尿病，但也有6个月以上发生NDM的报道［12］，发病率约为十万分之一［13］。NDM分为两种类型：永久性新生儿糖尿病（PNDM）和暂时性新生儿糖尿病（TNDM）。
1.3.1 PNDM 发病机制：遗传基础异质性高，目前明确的基因有20余种，最常见的致病基因是编码胰岛B细胞膜上钾离子通道亚单位的基因KCNJ11和ABCC8［14］。临床识别：患儿出生时体重低，起病年龄平均为6周，临床上有高血糖、发育迟缓等症状，严重患儿存在癫痫，被称为DEND（developmentaldelay，epilepsy，andneonataldiabetes）综合征。临床症状较轻且若无癫痫发作则称为iDEND（intermediateDEND）综合征。口服磺脲类药物可较好控制由KCNJ11和ABCC8突变所致PNDM的血糖［15］。
1.3.2 TNDM 发病机制：与染色体6q24区印迹异常相关、KATP通道亚单位SUR1基因和Kir6.2基因突变相关。临床识别：患儿常出现宫内发育迟缓，80%出生时体重低，多于出生1个月内诊断，经胰岛素治疗后可完全缓解，但50%~60%的患者会在青春期复发［16］，复发后患者磺脲类药物治疗有效［17］。临床识别：推荐对所有6个月内确诊的糖尿病患儿进行NDM基因检测。早期起病、极低出生体重的患儿要注意检查有无6q24区印迹异常。在6-12个月龄起病的患者中，如果TIDM相关自身抗体阴性，也应考虑行基因检测。
2 胰岛素作用的基因异常
临床表现包括高胰岛素血症、黑棘皮征、多囊卵巢-高雄激素血症，糖代谢异常典型症状表现在餐后高血糖、空腹低血糖，可分为以下类型［18］：
2.1 A型胰岛素抵抗综合征 发病机制：10%由胰岛素受体基因突变产生，其余由胰岛素受体基因纯合突变或复合杂合突变引起，也可由β亚单位杂合突变引起。临床识别：临床表现为严重胰岛素抵抗、黑棘皮征、多囊卵巢、多毛、女性男性化（HAIRAN综合征），此类患者通常较瘦。需胰岛素控制血
糖。
2.2 Rabson-Mendenhall综合征 发病机制：胰岛素受体基因异常，常染色体隐性遗传。临床识别：特征为胰岛素抵抗，表现为儿童严重发育迟缓、牙
列异常、皮下脂肪缺乏、黑棘皮病、多毛，松果体增生和大剂量胰岛素治疗无效糖尿病。该类患者寿命短，一般在青春期死于酮症酸中*。
2.3 矮妖精貌综合征 发病机制：胰岛素受体基因突变致细胞的受体功能缺陷。临床识别：罕见的先天性疾病。出生时体重低、生长发育迟缓、糖代谢异常及特征性的外貌异常，患者通常在婴儿期即死亡。体型消瘦的糖尿病患者，如果有胰岛素抵抗的临床特征，提示潜在胰岛素受体基因突变的可能性。
2.4 脂肪萎缩性糖尿病或先天性全身性脂肪营养不良（CGL） 发病机制：常染色体隐性遗传，包括2个亚型：CGL1型（BSCL1：AGPAT位点突变）和CGL2型（BSCL2：BSCL2位点突变）。临床识别：全身皮下脂肪萎缩，面部和上身躯干、上肢明显。全身脂肪组织消失，多有严重的糖代谢异常，脂肪异位沉积于肝脏导致肝大。幼年期可出现黑棘皮病，食欲旺盛、生长加速。常死于肝、肾衰竭。临床一般采取调脂、降糖、保肝治疗，有条件可使用瘦素替
代治疗［19］。
3 胰腺外分泌疾病
3.1 急慢性胰腺炎伴糖尿病 发病机制：急、慢性胰腺炎因累及胰岛细胞，导致胰岛素生成及分泌减少，进而造成血糖升高。临床识别：急性胰腺炎患者常见一过性血糖升高，治愈后症状可消失。慢性胰腺炎是导致糖尿病的主要原因之一，我国慢性胰腺炎患者中有28.3%患有糖尿病［20］。临床上胰腺炎患者常出现腹痛、消瘦、营养不良或糖耐量异常等症状，通过CT、MRI、超声内镜等影像学检查或胰腺病理活检可确诊。可口服降糖药治疗，营养不良的患者首选胰岛素治疗，但要警惕低血糖出现［21］。
3.2 纤维结石胰腺病性糖尿病（fibrocalculouspan.creaticdiabetes，FCPD） 热带钙化性胰腺炎（tropi.calcalcificpancreatitis，TCP）伴糖尿病即为FCPD。发病机制：目前无统一结论，可能与营养不良、基因突变、遗传及环境因素等有关［22］。临床识别：多见于热带发展中国家30岁以下营养不良的患者，临床表现有体型消瘦（BMI20），反复上腹剧痛和脂肪泻，行B超、CT等影像学检查提示胰腺内结石。血糖升高符合糖尿病诊断标准，易发生低血糖，但酮症酸中*少见，可出现糖尿病微血管病变但少见大血管病变。
3.3 胰腺癌 发病机制：由肿瘤堵塞胰腺管或本身引起胰腺组织破坏，或胰腺癌治疗药物对胰岛B细胞的伤害所致。临床识别：糖尿病是胰腺癌的危险因素，也可能是首发症状，胰腺癌患者在确诊前及发病后较短时间内即出现血糖升高［23］。治疗上必须严格控制血糖，以胰岛素治疗为主。手术后糖代谢可有改善，未手术患者可随肿瘤恶化而加剧。
4 内分泌疾病
生长激素、肾上腺皮质激素、儿茶酚胺等激素在导致相应内分泌疾病的同时也会导致血糖升高。部分情况下，血糖升高会先于疾病特征性的临床表现发生。故一方面需