第四章糖尿病药物
l胰岛素：普通胰岛素、诺和灵、优必林
l口服降糖药
促胰岛素分泌剂：
磺酰脲类：格列苯脲、格列齐特
格列奈类：瑞格列奈、那格列奈
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关降糖药：
GLP-1受体激动剂：利鲁拉肽、艾塞那肽
二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂：西格列汀，维格列汀
非促胰岛素分泌剂：
双胍类：二甲双胍
α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖
格列酮类：罗格列酮、吡格列酮
葡萄糖-钠转运体2抑制剂（SGLT-2抑制剂）：坎格列净、达格列净、恩格列净
第一节概述
一、糖尿病
糖尿病是指临床上以血浆葡萄糖升高为主要标志，因胰岛素分泌缺陷、相对不足及靶组织细胞对胰岛素的敏感性降低，引起的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱的临床综合征，临床上以2型糖尿病为主。
二、糖尿病的诊断标准
1.有糖尿病的症状且任意血糖≥11.1mmol/L（mg/dl）或
2.空腹血糖≥7.0mmol/L（mg/dl）或
3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2小时血糖≥11.1mmol/L（mg/dl）
注：有临床症状者，符合上述标准之一，即可诊断为糖尿病
无临床症状者，符合上述标准之一且在不同日复查仍符合上述标准之一，即可诊断为糖尿病
三、糖尿病的并发症
（一）微血管病变
1.视网膜病变、青光眼、白内障
2.肾脏病变
3.神经病变
（二）大血管病变
1.脑血管疾病
2.冠状动脉疾病
3.外周血管疾病
（三）慢性高血糖
慢性高血糖→多系统损害→致残、致死
（四）急性并发症
病情严重或应激时可发生代谢紊乱，如酮症酸中*、高渗性昏迷、低血糖
四、老年糖尿病
（一）特点
1.绝大多数为2型糖尿病
2.患病率高，临床表现不典型，缺乏明显“三多一少”的症状，常因为某些糖尿病的并发症就诊
3.并发症多，病情危重，病死率较高，如酮症酸中*、高渗性非酮症性昏迷等急性并发症及心脑血管病等慢性并发症
4.低血糖的症状轻微甚至无症状
5.随年龄增加，重度低血糖的风险显著升高
（二）管理原则
1.对于认知功能未受损且预期寿命较长者，应达到年轻人的血糖控制目标（从严）
2.其他老年人的血糖管理目标可适当放宽（个体化）
3.避免出现高血糖所致症状或急性高血糖并发症
4.严禁出现医源性低血糖
五、糖尿病及并发症的监测方法
（一）血糖控制
1.血糖（空腹、餐后2小时）
2.糖化血红蛋白、糖化白蛋白
（二）糖尿病相关并发症
1.尿微量白蛋白/肌酐
2.眼底
3.颈、下肢动脉超声
4.心电图、UCG
六、糖尿病的治疗措施
1.糖尿病健康教育
2.饮食控制
3.体育运动
4.降糖药物：口服降糖药、胰岛素
5.血糖监测
第二节糖尿病的药物治疗
糖尿病的病理生理异常：胰岛素绝对分泌不足
胰岛素分泌受损，早相分泌显著缺失
肝糖产生过度
骨骼肌、肝脏与脂肪组织产生胰岛素抵抗
一、口服降糖药
口服降糖药的治疗策略：
①增加胰岛素的分泌
②延缓胃肠道对葡萄糖的吸收
③抑制肝糖过度产生
④增强靶器官对胰岛素的敏感性
⑤拟肠促胰素功能
⑥促进葡萄糖的排出
（一）磺酰脲类（sulfonylureas，Sus）
与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合→K+通道关闭→细胞内Ca2+浓度升高→促进胰岛素的分泌，发挥降糖作用（不能增加胰岛素的生物合成）
适用于大部分2型糖尿病的患者，尤其是体重正常或轻度消瘦的患者
降低HbA1c1.5%-2%
1.低血糖
2.体重增加、超重、肥胖
3.肝功能损害
4.皮肤红斑、荨麻疹、白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少症、溶血性贫血、再生障碍性贫血、胆汁淤积症
老年人和肾功能不全者：短效的磺脲类药物
轻、中度肾功能不全者：格列喹酮
（二）格列奈类（meglitinideanalogues）
与β细胞膜上ATP依赖性钾离子通道上的36KDa蛋白特异性结合→K+通道关闭→β细胞膜去极化→Ca2+通道开放→Ca2+内流→促进胰岛素的分泌
注：作用前提是必须有葡萄糖存在
空腹服用不刺激胰岛素分泌，不引起低血糖
服药30-60min后达到高峰，作用时间为4h
经肝代谢，经粪便排出
1.作用迅速的胰岛素促泌剂，可改善胰岛素的分泌相
2.降糖作用快而短，主要用于控制餐后血糖
3.适用于以餐后血糖升高为主的老年2型糖尿病
4.不良反应与磺脲类药物相同
1.瑞格列奈（repaglinide）：苯磺酸衍生物，1mg/片，0.5-4mg/次，餐前服用
2.那格列奈（nateglinide）：D-苯氨酸衍生物，mg/片，60-mg/次，餐前服用
（三）双胍类（biguanides）
1.增强机体对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用，但不刺激胰岛素的分泌
2.增加非胰岛素依赖组织（脑、血细胞、肾髓质、肠道）对葡萄糖的利用
3.抑制糖异生，减少肝葡萄糖的输出
4.抑制肠壁细胞摄取葡萄糖
5.抑制胆固醇的生物合成和储存，降低TG、TC的水平
6.为抗高血糖药，单独应用不会导致低血糖
1.服药2h后达到高峰，作用时间约4.5h
2.90%以原形从尿中排出
1.超重或肥胖的2型糖尿病患者的一线药物
2.对于1型糖尿病患者，用胰岛素治疗后血糖仍不稳定，辅用二甲双胍可有助于稳定血糖、减少胰岛素的用量
3.对于糖耐量受损的患者，服用双胍类可延缓病情进展为糖尿病
1.消化道副作用（最常见）：恶心、呕吐、食欲减退、腹部不适、腹泻
2.乳酸性酸中*（最重要，罕见）：肝肾功能不全、心衰、哮喘、缺氧、休克等情况慎用
3.中、重度肾功能损害（eGFR＜30ml/min）禁用
降低HbA1c1.5%-2%
1.肾功能不全（4期以下）者禁用
2.心衰、休克、大手术过程中禁用
3.有胃肠疾病者禁用
4.嗜酒者慎用
5.饭中或饭后服用，以避免胃肠道不适
6.应用造影剂前48h停用，以避免发生对比剂相关肾病（contrastinducednephropathy，CIN）
（四）α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitors）
竞争性抑制小肠黏膜上的α-葡萄糖苷酶（此酶可将小分子糖分解为单糖，主要分解为葡萄糖，以助于吸收）→延缓肠道碳水化合物的吸收→降低餐后高血糖
注：生物利用度低，极少被吸收
99%以原形从肠道排出
适用于各型糖尿病患者
主要为消化道反应：治疗初期，碳水化合物在小肠内未被完全吸收；到达结肠时，碳水化合物在细菌的作用下发酵，引起腹胀、排气增加、腹痛、腹泻；数周后，小肠中、下段的α-葡萄糖苷酶被诱导生成，使得碳水化合物在整个小肠内被逐渐吸收而不到达结肠，消化道反应即减轻、消失。
（五）格列酮类（thiazolidinediones，TZDs）
1.增强靶组织（主要是肌肉和脂肪，其次是肝脏）对胰岛素的敏感性
2.提高细胞对葡萄糖的利用
3.其作用与特异性激活PPARr有关
2型糖尿病患者
1.罗格列酮（rosiglitazone）：4mg/片，4-8mg/日
2.吡格列酮（pioglitazone）：15mg/片，15-30mg/日
降低HbA1c1%-1.5%
1.体重增加
2.水潴留（不适合心衰、心梗患者）
3.转氨酶升高
4.增加心血管事件的发生率及死亡率
（六）胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）
GLP-1可刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，预防高血糖的发生；可延迟胃排空、产生饱胀感，减轻体重；可调脂、降压、改善内皮细胞的功能，多重保护心血管系统；可保护中枢神经，增强学习和记忆功能；在动物实验中，GLP-1还可刺激胰岛β细胞增生、阻止胰岛β细胞凋亡。
GLP-1的半衰期较短（1-2min），需持续静脉滴注；GLP-1可被DPP-4快速灭活，限制了其临床治疗的价值。
人GLP-1类似物（利鲁拉肽、艾塞那肽）是治疗2型糖尿病的新靶点药物之一，该药是在人体天然的GLP-1分子结构的基础上，调整了部分分子结构，克服了GLP-1半衰期短的缺点（12-14h）；通过对胰岛素和胰高糖素的双向调节，发挥葡萄糖浓度依赖性的降糖作用，可明显改善空腹血糖、餐后血糖以及糖化血红蛋白（降低HbA1c1%），并能维持一个长期的控糖作用，且降糖的疗效独立于体重下降的效应；除此以外，人GLP-1类似物还可改善β细胞的功能，延缓糖尿病的进展，降低体重，降低糖尿病患者的血压；最常见的不良反应为胃肠道反应。
提高GLP-1治疗潜力的方法：
①模拟GLP-1的血糖调节作用，同时不容易被DPP-4降解：模拟GLP-1作用的药物（GLP-1类似物）、GLP-1受体激动剂
②增强内源性GLP-1活性的药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（西格列汀、维格列汀）
DDP-4抑制剂可减缓内源性胰高血糖素样肽1（GLP-1）的降解而发挥降糖作用，且不造成体重的增加。
（七）葡萄糖-钠转运体2抑制剂（SGLT-2抑制剂）
抑制葡萄糖-钠转运体2（SGLT-2）→阻断葡萄糖在肾脏的重吸收→通过尿液排出过量的葡萄糖
具有心血管保护作用，不易发生低血糖，不增加体重
尿路及生殖系统感染
坎格列净、达格列净、恩格列净（口服）、依格列净、鲁格列净、托格列净
二、胰岛素
1.抑制肝糖的产生和输出
2.促进糖原合成及糖氧化利用
3.抑制脂肪分解及肝糖异生
1.1型糖尿病
2.糖尿病急性并发症
3.糖尿病急性应激状态：手术、麻醉、创伤、严重感染
4.2型糖尿病经饮食控制、运动疗法和口服降糖药物治疗无效者
5.2型糖尿病伴严重慢性并发症者
6.继发性糖尿病
7.合并肺结核
8.难以分型的、消瘦的糖尿病患者（一线治疗药物）
9.妊娠糖尿病和糖尿病伴妊娠者
1.低血糖反应（最严重）
2.过敏反应：全身反应、局部反应
3.注射部位的皮下脂肪萎缩或肥厚
4.胰岛素性水肿
5.屈光不正
1.短效胰岛素：每日3次，三餐前皮下注射；若空腹血糖仍高，则于睡前注射中效胰岛素
2.中效胰岛素：每日2次，早餐前、晚餐前/睡前皮下注射
3.预混胰岛素：每日2次，早餐前、晚餐前皮下注射
4.长效胰岛素：每日1次，早餐前或早餐后皮下注射；或与短效胰岛素混合应用，每日2次，早餐前、晚餐半小时前皮下注射
1.补充治疗：以口服降糖药为基础，联合胰岛素治疗，例如白天口服降糖药+睡前NPH
2.替代治疗：停用口服降糖药，改为胰岛素替代
三、降糖药物的联合应用
单一药物治疗的效果较差并逐年减退，早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。
（一）胰岛素促分泌剂联合双胍类和/或胰岛素增敏剂
1.直接同时针对胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗
2.血糖、HbA1c均显著下降
3.注意对体重的影响
4.避免血浆胰岛素水平过高
5.药物联合的治疗效果和安全性均提高
（二）α-糖苷酶抑制剂联合其他口服降糖药或胰岛素
1.可与任何其他降糖药联合应用
2.联合用药方式：
（1）阿卡波糖＋磺脲类
（2）阿卡波糖＋二甲双胍
（3）阿卡波糖＋罗格列酮或匹格列酮
（4）阿卡波糖＋胰岛素
3.可降低体重
（三）口服降糖药联合胰岛素
1.继续应用口服降糖药
2.晚10点后使用中效或长效胰岛素
3.从小剂量开始应用
4.注意监测血糖
5.3日后调整剂量，每次的调整量在2-4units
6.空腹血糖控制在6-8mmol/L（个体化）
四、糖尿病的控制目标
（一）糖化血红蛋白（HbA1c）：反映前3-4个月的血糖控制情况
1.正常值：＜6.0%
2.不能进行糖尿病的诊断
3.只能反映糖尿病患者的血糖控制情况
（二）血糖：反应即刻的血糖水平
（三）年中国糖尿病防治指南
1.HbA1c＜7%，即控制满意
2.对于2型老年糖尿病患者的血糖管理应适当放宽，糖化血红蛋白控制在7.0%-8.5%即可
编辑：刘洋
排版：闫睿
制作：17级八临四班
直肠12-15cm，以腹膜返折分为上段结肠和下段结肠上段结肠前面和两侧有腹膜覆盖男性直肠下段：借直肠膀胱隔与膀胱底、输尿管盆段、输精管壶腹、精囊腺及前列腺相邻女性直肠下段借直肠阴道隔与阴道后壁相邻临床上还可分为上、中、下直肠分别对应齿状线上5、10、15cm肛柱、肛窦、肛瓣、齿状线直肠系膜：中下段直肠的后方和两侧包裹着直肠的半圈1.5-2.0cm厚的结缔组织肛垫：位于直肠和肛管的结合处，亦称直肠肛管移形区（痔区）3.肛管（1）结构齿状线上黏膜齿状线下皮肤（2）神经支配齿状线上自主神经齿状线下阴部内神经（3）动脉供应齿状线上直肠上动脉、直肠下动脉、骶正中动脉齿状线下肛管动脉（4）所患疾病齿状线上内痔齿状线下外痔二、结、直肠和肛管的生理功能1.结肠：吸收水分、储存和转运粪便，也能吸收葡萄糖、电解质和部分胆汁酸2.直肠：排便、吸收和分泌直肠下段是排便反射主要发生部位3.肛管：排泄粪便第二节结、直肠和肛管检查方法一、常见检查体位1.左侧卧位2.膝胸位3.截石位4.蹲位二、肛门指检第三节乙状直肠扭转乙状结肠以及其系膜为中轴发生扭转，导致肠管部分或完全梗阻检查：X线平片第四节肠息肉及肠息肉病息肉数目在枚以上称为息肉病，反之称为散发性息肉一、肠息肉二、肠息肉病1.色素沉着息肉综合征在口唇及周围、口腔黏膜、手掌、足趾或手指上有色素沉着，呈黑班，也可为棕*色斑2.家族性息肉病第五节溃疡性结肠炎的外科治疗病变多局限在粘膜和粘膜下层，肠壁增厚不明显，表现为粘膜的大片水肿、充血、糜烂和溃疡形成外科手术指征：中*性巨结肠、穿孔、出血、难以忍受的结肠外症状第六节直肠脱垂一、分类粘膜脱垂或不完全脱垂：直肠壁部分下移完全脱垂：直肠壁全层下移直肠外脱垂：直肠壁脱出到肛门外直肠内脱垂：直肠壁在肛管直肠腔内二、病因与病理解剖因素、腹压增加、其他三、临床表现主要症状为直肠粘膜自肛门脱出四、治疗1.一般治疗2.注射治疗3.手术治疗第七节直肠肛管周围脓肿一、临床表现1.肛周脓肿2.坐骨肛管间隙脓肿3.骨盆直肠间脓肿4.其他二、治疗1.非手术治疗（1）抗生素治疗（2）温水坐浴（3）口服缓泻剂或液体石蜡以减轻排便时疼痛2.手术治疗脓肿切开引流第八节肛瘘肛管直肠周围的肉芽肿性管道一、分类1.按瘘管位置的高低分（1）高位肛瘘高位单纯性肛瘘高位复杂性肛瘘（2）低位肛瘘低位单纯性肛瘘低位复杂性肛瘘按肛瘘与括约肌的关系分（1）肛管括约肌间
啦啦啦小空城