早防早治，控制糖尿病，预防糖尿病心、肾并发症
医院李青
糖尿病患者易发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），包括冠状动脉疾病、缺血性卒中及外周动脉疾病。我国的研究显示，糖尿病人群心血管死亡风险为非糖尿病人群的2.1倍，心血管死亡占中国糖尿病人群总死因的43.2%。
糖尿病也是心力衰竭（HF）重要的危险因素。国外的一项研究显示，T2DM人群HF患病率为11.8%，而非糖尿病人群HF患病率则仅为3.2%。而且，糖尿病人群的HF预后也较非糖尿病人群更差。
慢性肾脏病（CKD）是T2DM另一个重要的合并症。国内的一项研究显示，27.1%的T2DM患者合并CKD。
从年开始，我国住院患者中，糖尿病已超过肾小球肾炎成为中国慢性肾脏病（CKD）的首要病因，也将成为中国透析患者的第一大病因。
心、肾疾病为T2DM致死和致残的主要原因。
因此，T2DM合并心肾疾病患者的综合管理具有重要意义。早防早治，控制糖尿病，预防糖尿病心、肾并发症，可减少糖尿病患者的死亡率和致残率。
首先，应该对T2DM患者进行心、肾风险评估，并筛查和防治心肾疾病。
其次，对具有心、肾高风险的T2DM患者，应改善生活方式。
第三，不可否认，合适的药物治疗仍是T2DM患者合并心血管疾病和肾脏病或者心、肾高风险的最有效防治措施。
一、T2DM患者的心血管风险评估与肾脏疾病筛查
1、心血管风险评估筛查
T2DM患者至少应每年系统评估心血管风险1次，其中包括ASCVD现病史和既往史、早发ASCVD家族史、吸烟、超重或肥胖、高血压、血脂异常、微量或大量白蛋白尿、eGFR降低等。对于心血管风险高危或单个心血管危险因素达到需要启动治疗水平的T2DM患者，应及时采取相应的临床干预措施。
对于有CVD相关症状（如胸部不适等）或体征及心血管风险极高危的T2DM患者，建议行冠状动脉疾病筛查，筛查方法包括CT冠状动脉血管成像等。对于无明显临床症状或体征、心血管风险中危和高危的T2DM患者，不推荐常规筛查冠状动脉疾病。
2、肾病筛查与评估：
T2DM在诊断时即可伴有糖尿病肾脏病（DKD），故T2DM在初诊时即应进行肾病筛查。以后每年应至少进行一次肾病筛查，尤其是早发T2DM（即40岁之前诊断）患者。
筛查项目包括：尿常规、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）或尿白蛋白排泄率（UAER）及血肌酐（用于计算eGFR），有条件者还可进行肾脏影像学检查（如超声等）甚至病理学检查。全面的检查有助于判断患者的CKD究竟是DKD还是非DKD所致。
建议通过肾小球滤过率（GFR）和白蛋白尿严重程度对T2DM患者的CKD进展风险进行评估。菊粉法或核素法直接测定GFR是评估肾功能的金标准，若无法直接测定GFR，则可用由血清肌酐计算的eGFR，推荐使用CKD-EPI或MDRD公式。
二、生活方式干预
对于T2DM合并心肾疾病的患者，临床医生应该在控制血糖的同时，全面管理好各种心血管危险因素，具体措施包括生活方式干预、减重、戒烟、限酒、降压、调脂、抗血小板治疗等，以最大程度地降低大血管和微血管事件及死亡风险。
1、减重：超重或肥胖患者可通过限制总热量和增加体力活动，从而减轻体重，目标设定为3~6个月内降低初始体重的5%~10%并长期维持。
2、运动：坚持每周至少5d、每天累计30~60min中等强度的有氧运动（快走、慢跑、骑自行车、游泳等），可适度安排抗阻运动。
3、合理膳食：合并高血压或CKD的患者，限制钠盐摄入量（6g/d），适当补钾；合并血脂异常的患者，宜限制脂肪（尤其是饱和脂肪和反式脂肪）摄入量，补充膳食纤维；不需要透析治疗的CKD患者，蛋白质摄入量约0.8g/（kg·d）。
4、戒烟限酒：主动戒烟并且避免被动吸烟（含电子烟）建议不饮酒，若必须饮酒，也应避免饮用高度烈性酒，酒精摄入量男性25g/d、女性15g/d。
5、糖尿病的教育和管理
糖尿病自我管理教育是患者的必修教育课，该课程应包含延迟和预防2型糖尿病的内容，并注重个体化。糖尿病自我管理教育和支持可改善临床结局和减少花费。
三、控制血糖
既往临床开展的多项强化降低糖尿病患者血糖的大规模多中心临床试验，结果证实能够减少糖尿病微血管并发症的发生，但不能降低大血管并发症（包括心肌梗死、卒中和心血管死亡）患者的预后。而一些新型降糖药的问世，改变了此前糖尿病治疗的窘况。
只要合并ASCVD或属于高危/极高危心血管风险，可以不考虑是否有基线用药、不考虑血糖控制水平，直接使用具有心血管或者肾脏保护作用的新型降糖药，实现保护心、肾的同时兼具降糖作用，体现了“以结局为导向”的药物治疗策略。
如果没有禁忌证或不耐受，二甲双胍应作为一线降糖药物并一直保留在治疗方案中；同时，不论患者的糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，T2DM合并ASCVD或心血管风险极高危的患者建议优先联合具有心血管获益证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）；T2DM合并HF患者建议优先联合SGLT2i；T2DM合并CKD患者建议优先联合SGLT2i，若不能使用SGLT2i，建议联合具有肾脏获益证据的GLP-1RA。
T2DM合并ASCVD、HF或CKD时，应综合考虑患者的年龄、糖尿病病程、ASCVD病史、HF严重程度、CKD分期、低血糖风险等因素，设定个体化的血糖控制目标。
总之，T2DM合并ASCVD、HF或CKD时，血糖的控制目标相对宽松。具体包括：
（1）糖尿病病程较长、已合并ASCVD或心血管风险极高危的T2DM患者，推荐糖化血红蛋白（HbA1c）目标值为8.0%。
（2）T2DM合并HF患者的HbA1c究竟控制在何种水平更合适，目前尚缺乏前瞻性干预研究证据。观察性研究显示，HbA1c在7.0%~8.0%之间的患者HF发生风险和死亡风险均最低。因此，推荐T2DM合并HF患者的HbA1c目标值为7.0%~8.0%。
（3）年龄40岁的T2DM合并CKD患者及≥40岁的CKD1~2期患者HbA1c目标值推荐为6.5%~7.5%。
（4）在T2DM合并ASCVD、HF或CKD的患者中，如果年龄≥60岁或预期寿命5年或反复出现低血糖发作，HbA1c目标值可进一步放宽至8.0%~9.0%。
1、二甲双胍
UKPDS研究结果显示，与非药物治疗组相比，二甲双胍可使心肌梗死风险下降39%，心血管事件复合终点（心肌梗死、猝死、心绞痛、卒中或周围血管疾病）风险下降30%。继续随访10年仍发现，二甲双胍的心血管获益具有延续效应，与非药物治疗相比，其心肌梗死风险下降33%。
但这些研究的病例数仅仅例，而且患者局限在新诊断无CVD的超重糖尿病患者，所以在心血管保护方面研究证据单薄，因此新指南仅推荐二甲双胍用于无CVD和中危CV风险的超重2型糖尿病（T2DM）患者（Ⅱa类推荐，C级证据）。
2、SGLT2i
SGLT2i通过抑制位于肾小管S1段的钠葡萄糖转运蛋白，减少肾小管对肾小球滤出的葡萄糖重吸收，促进糖从尿中排泄，以此来降血糖。大量的研究已经证实，SGLT2i在降糖的同时，还具有减重、降压及心、肾保护作用。
目前上市的三个SGLT2i达格列净、卡格列净和恩格列净，大量的研究都已经证实，三者都可降低主要心血管病变终点(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)风险，降低全因死亡率，降低心血管死亡风险，降低心力衰竭住院风险。
三者都可使肾脏事件复合终点(血清肌酐倍增、起始肾脏替代治疗或因肾病死亡)的风险明显降低。
此外，卡格列净开展的以肾脏事件复合终点为主要研究目标的CREDENCE研究还进一步证实，首次证实对T2DM合并CKD患者，SGLT2i具有改善肾脏结局及明确的肾脏保护作用。
达格列净开展的DAPA-HF研究证实，无论既往有无T2DM病史，SGLT2i对于心力衰竭患者的治疗获益，且这种治疗获益与心力衰竭患者是否合并T2DM以及基线HbA1c水平无关。
达格列净开展的另一项大型临床研究DAPA-CKD研究，也就是达格列净对慢性肾脏病的大型临床研究。证实在标准治疗基础上，达格列净可降低2~4期有蛋白尿的慢性肾脏病患者肾衰及心、肾死亡风险。而观察的慢性肾脏病人，不只是限于T2DM肾病患者，也包括非糖尿病肾病患者。
对非糖尿病肾病患者，达格列净也可以改善肾脏的结局、降低蛋白尿和肾脏保护作用，SGLT2i对CKD的治疗开创了“第二次革命”。
3、GLP-1受体激动剂
利拉鲁肽开展的LEADER研究，证实GLP-1受体激动剂可以降低T2DM患者心血管复合终点风险13％，其中心血管死亡的风险显著降低达22％，非致死性心肌梗死和卒中有降低趋势。
度拉糖肽开展的REWIND研究证实，证实GLP-1受体激动剂可以降低T2DM合并ASCVD高危患者MACE风险12%，其中非致死性脑卒中风险显著降低24%。
其他GLP-1受体激动剂的大型研究也都证实此类药的心血管保护作用。
四、控制血压
糖尿病与高血压往往同时并存，约有15%的高血压患者合并糖尿病，而75%的2型糖尿病患者合并高血压。糖尿病合并高血压患者较非糖尿病血压正常者，心血管风险增加4倍；并且高血压会增加糖尿病并发症的风险及糖尿病相关死亡风险，尤其是心血管死亡风险，同时也会增加心肌梗塞、心绞痛、中风、截肢等主要并发症发生率。
而降压治疗给糖尿病患者带来心血管获益。UKPDS研究显示，与非严格控制血压组相比，严格控制血压组糖尿病相关死亡、视网膜病变、微血管病变、卒中、视力恶化及心衰风险显著降低。严格降压可有效降低糖尿病患者并发症发生率。
《中国高血压防治指南（修订版）》指出：糖尿病合并高血压患者降压目标值＜/80mmHg；若血压＞/90mmHg，在非药物治疗的基础上，开始行降压治疗；伴微量蛋白尿的患者，应立即启动降压药物治疗。
T2DM合并高血压的降压治疗以A（ACEI或者ARB）为基础，首选ACEI或者ARB，二者在降压的基础上，都有独立于降压之外的降尿蛋白和肾脏保护作用，但不建议二者联合使用。
2型糖尿病患者的高血压治疗相对困难，约半数患者血压控制不佳。除生活方式改变外，还应该联合两种或两种以上降压药比如长效CCB、β受体阻断剂甚至α受体阻断剂等。
对T2DM合并高血压患者，血压控制比血糖控制更迫切，控压目标比控糖目标更严格。
五、控制血脂
推荐以降低低密度脂蛋白（LDL-C）作为降脂治疗的首要目标，首选他汀类调脂药物。
LDL-C目标值：心血管疾病高危患者，LDL-C应＜2.6mmol/L；心血管疾病极高危患者，LDL-C应＜1.8mmol/L。
如果LDL-C基线值较高，现有调脂药物标准治疗3个月后难以使LDL-C降至所需目标值，则可考虑将LDL-C至少降低50%作为替代目标。
起始治疗宜应用中等强度的他汀，若LDL-C不能达标，则与其他调脂药物联合使用。
所有T2DM合并血脂异常患者，如果生活方式干预后血脂仍未达标，均需接受中等强度的他汀类药物治疗并长期坚持；如果他汀类药物治疗不达标，可考虑联合依折麦布等药物。
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